O Cruzeiro foi definido como cabeça de chave do Grupo E da Copa Sul-Americana 2025, enfrentando os times Palestino-CHI, Unión Santa Fe-ARG e Mushuc Runa-EQU. O sorteio dos adversários aconteceu na sede da Conmebol, no Paraguai, e as datas e horários dos jogos serão definidos posteriormente.

O Palestino-CHI, atualmente o 55º clube no ranking da Conmebol, lidera o Campeonato Chileno e será o primeiro desafio do Cruzeiro. Já o Unión Santa Fe-ARG, que ocupa a 101º posição no ranking, não vive boa fase no Campeonato Argentino. Por fim, o Mushuc Runa-EQU, ocupando o 232º lugar no ranking, está na oitava colocação na Primeira Divisão do Equador.

O Palestino-CHI, treinado pelo argentino Lucas Bovaglio, tem o estádio La Cisterna, em Santiago, como sua casa, com capacidade para 12 mil torcedores. Já o Unión Santa Fe-ARG, comandado pelo argentino Cristian González, joga no estádio 15 de Abril, que pode receber 26 mil torcedores. Por sua vez, o Mushuc Runa-EQU tem como técnico o paraguaio Éver Almeida, e sua equipe atua na Primeira Divisão do Equador.